El Castillo de Otranto cuenta la historia del príncipe Manfred y su familia, que incluye a su esposa (Hippolita) y sus hijos (Conrad y Matilda). La historia comienza el día de la boda del hijo de Manfred, Conrad, y la princesa Isabella. Sin embargo, la boda no se lleva a cabo porque Conrad muere aplastado por un casco gigante momentos antes del evento. Entre la multitud se encuentra un apuesto joven campesino llamado Theodore, que reflexiona que el casco es como el de la estatua del fundador de Otranto, Alfonso. Aunque no tiene ninguna razón para sospechar realmente de la muerte de Conrad, Manfred hace un gran lío sobre la supuesta culpabilidad del campesino y lo aprisiona bajo el casco.
La muerte de su hijo aterroriza a Manfred de que una profecía que el castillo transmitirá de su familia está comenzando a hacerse realidad. Manfred planea divorciarse de su esposa, Hippolita, con el argumento de que ella no le ha dado un heredero adecuado (también afirma que están relacionados) y casarse con Isabella. A pesar de que comienzan a suceder cosas extrañas en el castillo, Manfred no se detiene. Cuando Manfred le dice esto a Isabella, ella se horroriza y huye a un pasaje debajo del castillo. Allí conoce a Theodore, recién escapado del casco; la ayuda a escapar a un convento cercano.
La búsqueda de Isabella continúa hasta que Manfred se enfrenta a Theodore en la bóveda del castillo. Theodore dice que no tiene conocimiento de Isabella, pero el orgullo y la rabia de Manfred persisten. Matilda escucha el canto lamentable de Theodore y le habla brevemente, admirando su piedad y preguntándose si ella puede ayudarlo.
El padre Jerome llega del convento y le asegura a Manfred la seguridad de Isabella, pero agrega que el plan de Manfred de divorciarse de su esposa y casarse con la joven ofende al cielo. Manfred ordena la ejecución de Theodore. Mientras Theodore se quita la camisa, Jerome reconoce la marca debajo de su hombro y lo identifica como su propio hijo, perdido durante años. Theodore, entonces, es el heredero de Jerome, quien una vez fue el conde de Falconara antes de que su casa se arruinara y se volviera a la religión. Jerome ruega por la vida de su hijo, y Manfred se ofrece a perdonarlo a cambio de la liberación de Isabella.
Son interrumpidos cuando entra un heraldo, proclamando que ha llegado un gran caballero para rescatar a Isabella. El astuto Manfred invita al misterioso caballero, cuyo rostro no se ve, a charlar. La conversación termina y se reanuda la búsqueda de Isabella. Mientras tanto, Matilda libera a Theodore de su encarcelamiento y lo ayuda a armarse y huir del castillo. Theodore encuentra a Isabella en el bosque y la esconde en una cueva, prometiendo protegerla. El gran caballero llega y exige a la niña, pero Theodore, pensando que es un aliado de Manfred, lo involucra en la batalla. Herido de gravedad, el caballero dice que es Frederic, el padre de Isabella que se presume muerto en Tierra Santa. Isabella llora por él y Theodore la ayuda a llevarlo de regreso al castillo.
De vuelta en el castillo, las heridas de Frederic se declaran no demasiado graves, y Manfred trabaja para convencerlo de que se case con Matilda si logra casarse con Isabella. Su intención es mantener a Otranto en su nombre, ya que sabe que la línea de Frederic también ha reclamado el linaje de Alfonso. Frederic es cauteloso al principio, pero se siente muy atraído por Matilda y, por lo tanto, está de acuerdo. Manfred le cuenta a Hippolita la verdad sobre sus planes y, siempre la esposa obediente, busca el consejo de Jerome sobre el divorcio. También le cuenta a Matilda sobre sus nupcias planeadas con Frederic, pero en ese momento Matilda se ha dado cuenta de que está enamorada de Theodore y está bastante consternada.
Manfred cree que Isabella se reunirá con Theodore para una cita en la iglesia, por lo que se lleva un cuchillo. En realidad, es Matilda quien se encuentra con Theodore, pero Manfred no lo sabe y accidentalmente mata a su propia hija.
El shock repercute en la familia y en todos los demás. Theodore finalmente se revela como el verdadero príncipe de Otranto con Matilda muerta, y el afligido Manfred se arrepiente. Abdica del principado y se retira a la religión junto con Hippolita. Theodore se convierte en príncipe y se casa con Isabella, porque ella es la única que realmente puede comprender su dolor.