El diablo blanco comienza con Ludovico, un conde italiano asesino, siendo informado por sus dos amigos Gasparo y Antonelli de su destierro de Roma. Ludovico está enfurecido, pero acepta irse y les da dinero a sus amigos para que trabajen para obtener su perdón.
Por otra parte, el duque de Brachiano visita la casa de Camillo con la intención de seducir a su bella esposa, Vittoria Corombona. Con la ayuda de su hermano Flamineo y su sirviente moro Zanche, Vittoria permite que Brachiano la visite en secreto. Él le da una joya y ella le cuenta un sueño que tuvo en el que su esposo y su esposa intentaron matarla. Brachiano promete protegerla. De repente, la madre de Vittoria, Cornelia, sale de las sombras. Critica el romance de Brachiano y Vittoria, maldiciéndolos a ellos y a su familia.
En el segundo acto, Francisco de Medici, duque de Florencia, da la bienvenida a casa a su hermana y esposa de Brachiano, Isabel. A pesar de las infidelidades de su esposo, Isabella le suplica a Francisco que sea amable con Brachiano. Ella se va y entra Brachiano. Francisco recluta al cardenal Monticelso para castigar a Brachiano por sus infidelidades. Se hacen amenazas de guerra entre Brachiano y Francisco. Después de que Giovanni, el hijo de Isabella y Brachiano, sube al escenario, Francisco y Brachiano parecen reconciliarse, y su conversación amenazadora sobre la guerra amaina. Monticelso y Francisco se van, e Isabella se acerca a Brachiano. Él se pelea con ella a pesar de su naturaleza apaciguadora, y cruelmente se divorcia de ella. Isabella no está contenta, pero se ofrece a asumir la responsabilidad de instigar el divorcio ya que ella tiene una causa justificada (sus infidelidades) y él no. Monticelso y Francisco vuelven a entrar y encuentran a Isabella gritándole a Brachiano por su relación con Vittoria y por divorciarse de él. La regañan por ser una mujer celosa y ella se va.
Mientras tanto, el doctor Julio conspira con Flamineo y Brachiano sobre la mejor forma de asesinar a Isabella y Camillo. Monticelso y Francisco se dirigen al recién llegado Camillo, que también es sobrino de Monticelso. Lo envían a luchar contra piratas para que puedan observar en secreto el comportamiento de Brachiano y Vittoria mientras está fuera.
Más tarde, Brachiano y un prestidigitador se encuentran en medio de la noche. Brachiano le pide que revele los detalles de los dos asesinatos planeados, y el prestidigitador elabora espectáculos silenciosos de los eventos simultáneos. En Padua, el doctor Julio y su ayudante Christophero envenenan los labios de un cuadro de Brachiano. Durante sus devociones nocturnas, Isabella besa los labios y muere rápidamente. Mientras tanto, en la casa de Camillo, una noche de bebida y juerga lleva a Camillo y Flamineo a competir en salto. Mientras todos los demás juerguistas están fuera de la habitación, Flamineo agarra a Camillo y le rompe el cuello, haciendo que su muerte parezca un accidente de salto. Satisfecho con las visiones, Brachiano se marcha.
Monticelso y Francisco sospechan de un juego sucio en la muerte de Camillo, y juzgan a Vittoria por ello. Aunque carecen de pruebas de que ella cometió los asesinatos, planean arruinar su carácter y asegurar la condena de esa manera. Flamineo y Marcello discuten por las acciones ilícitas de Flamineo, mientras llegan varios embajadores para actuar como jueces en el juicio. Brachiano se presenta inesperadamente al juicio y Vittoria despide a su abogado porque se niega a hablar claramente. Monticelso luego asume el papel de fiscal y juez, y repetidamente llama a Vittoria puta. Vittoria se defiende indignada y su valentía gana la admiración de los embajadores. Pese a ello, Monticelso la condena a una «casa de convertitas», un lugar para putas penitentes. Vittoria se enfurece contra Monticelso, llorando cuando se la llevan porque ha violado a Justice. Después del juicio, Brachiano vuelve a entrar y le susurra unas misteriosas palabras a Francisco. Giovanni luego aclara el misterio: Isabella está muerta. Flamineo está molesto con el veredicto del juicio y acusa a Monticelso de ser corrupto. Lodovico entra y los dos asesinos intercambian insultos antes de que Antonelli revele que el destierro de Lodovico ha sido levantado. Flamineo golpea a Lodovico por llamar puta a Vittoria, y todos se dispersan.
Buscando venganza en secreto por la muerte de su hermana, Francisco toma prestado el «libro negro» de los criminales de Monticelso, en busca de un sicario. El fantasma de Isabella se le aparece, pero lo descarta, pensando que es simplemente un síntoma de su melancolía. Le escribe una falsa carta de amor a Vittoria para enfurecer a Brachiano.
Más tarde, mientras Flamineo habla con la matrona de la casa de los convertites, el criado de Francisco entrega la carta de amor. Cuando Brachiano lo lee, se pone tremendamente celoso de Vittoria y la llama puta. Aunque Vittoria niega cualquier relación con Francisco, Brachiano rompe su relación con ella. Sin embargo, cuando la ve sollozar, cambia de opinión, la cree y decide sacarla de su prisión.
Mientras tanto, la elección papal está en marcha y Ludovico hace guardia fuera del cónclave para evitar el soborno. Pronto, el cardenal de Arragon anuncia al nuevo Papa: el cardenal Monticelso. Durante el boato, un sirviente le informa a Francisco que Vittoria, Brachiano, Flamineo y Giovanni han huido de la ciudad. Exteriormente indignado, Francisco admite interiormente que ese ha sido su plan desde el principio. Consigue que Monticelso excomulgue a Brachiano y Vittoria, y contrata a Ludovico para asesinarlos. Después de que Francisco se va, Monticelso le pregunta a Ludovico por qué Francisco presionó por su perdón. Ludovico revela el plan de asesinato, que Monticelso desaprueba externamente pero facilita secretamente a través del dinero enviado a Ludovico. Ludovico parte en su misión, animado por el apoyo tanto de Francisco como del nuevo Papa.
Mientras tanto, Vittoria y Brachiano se han casado y ahora tienen la corte en Padua. Mulinassar, un misterioso moro, ha llegado recientemente a su corte, junto con dos monjes capuchinos. Brachiano les da la bienvenida, pero cuando abandona el escenario, los hombres revelan sus verdaderas identidades. Francisco se ha disfrazado de moro, y Lodovico y Gasparo lo acompañan.
Flamineo habla con Hortensio, un miembro de la corte de Brachiano, y le revela que está durmiendo con Zanche, el sirviente moro de Vittoria. Zanche tiene una breve pelea con Flamineo, durante la cual Cornelia vuela y la ataca. Marcello y Flamineo pelean por la relación inapropiada de Flamineo con Zanche, y en respuesta a las críticas de Marcello, Flamineo lo mata. Brachiano se ve obligado a juzgar a Flamineo por asesinato.
Mientras hablan, Ludovico envenena la boquilla del casco de Brachiano. Poco después, durante los juegos de celebración de la boda, Brachiano se da cuenta de que ha sido envenenado. Gasparo y Ludovico, disfrazados de monjes, se quedan solos para presidir sus últimos ritos, pero en cambio lo maldicen y lo estrangulan. Zanche, ahora enamorado del supuesto moro Mulinassar (en realidad Francisco), le confiesa cómo murieron Isabella y Camillo, así como que ella y Vittoria se escapan esa noche.
Ahora al mando, Giovanni destierra a Flamineo de la corte. Mientras se va, Flamineo se encuentra con el funeral de su hermano y su madre distraída. Después de presenciar el fantasma de Brachiano, Flamineo decide matar a su hermana para arreglar todo.
En otra parte, Francisco y Ludovico se encuentran, y Ludovico le dice a Francisco que abandone la corte para que no se vea implicado en los asesinatos. Hortensio escucha su conversación y alerta a Giovanni y a los ejércitos.
Flamineo encuentra a Vittoria y Zanche y exige dinero. Él revela que Brachiano le hizo prometer matar a Vittoria si alguna vez moría. Las mujeres aceptan un pacto suicida a tres bandas, en el que Flamineo muere primero. Sin embargo, rompen su promesa y solo le disparan a él. Flamineo está indignado y revela que el arma no estaba cargada de balas. Se levanta para matarlos, pero Lodovico, Gasparo, Carlo y Pedro irrumpen. Los hombres apuñalan a Flamineo, Vittoria y Zanche hasta matarlos. Sin embargo, Giovanni y sus guardias asaltan el escenario en este momento y capturan a los cuatro asesinos.
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