Esta aventura trata sobre la misteriosa muerte de Sir Charles Baskerville y la posibilidad de que el heredero de su fortuna sea objeto de asesinato. Antes de que comenzara la novela, Sir Charles Baskerville había muerto repentinamente, quizás víctima de un sabueso fantasmal que se cree acecha a su familia debido a una antigua maldición. La finca de Baskerville se encuentra en el remoto páramo de Devonshire.
El Dr. Mortimer, amigo de Sir Charles Baskerville, les presenta el caso a Holmes y Watson. Mortimer cree que un sabueso mató a Sir Charles porque encontró una huella cerca del cadáver de Sir Charles. Le preocupa que pueda haber algo de verdad en la leyenda supersticiosa, que se detalla en un antiguo manuscrito, por lo que se acerca a Holmes con la esperanza de que el detective pueda proteger a Sir Henry, que pronto llegará para reclamar la propiedad y la fortuna de la familia.
Cuando Sir Henry llega a Londres, no muestra ningún temor a la vieja leyenda. En cambio, insiste en irse pronto a Baskerville Hall. Sin embargo, suceden varias cosas extrañas mientras está en Londres: llega una carta anónima advirtiéndole que se mantenga alejado del páramo; le roban dos botas de su hotel, cada una de un par diferente; y Holmes observa a un hombre barbudo que lo sigue por la ciudad. Seguro de que algo insidioso está en marcha, Holmes envía a Watson a Devonshire, donde debe acompañar y proteger a Sir Henry mientras Holmes concluye algunos negocios en Londres.
A su llegada a Baskerville Hall, Watson comienza su trabajo de detective. Descubre varias circunstancias misteriosas. Hay un preso fugitivo, Selden, vagando por el páramo. Barrymore, el mayordomo, se despierta con frecuencia en medio de la noche y enciende una luz desde una habitación vacía de la casa. La Sra. Barrymore está constantemente llorando.
Watson también conoce a los Stapleton, un hermano y una hermana que son vecinos amistosos de la finca Baskerville. Sin embargo, la señorita Stapleton está claramente ansiosa, ya que en secreto advierte a Watson que abandone el páramo de inmediato, antes de enterarse de que en realidad no es Sir Henry.
Watson se entera del Sr. Stapleton sobre la existencia de Grimpen Mire, una parte del páramo que es demasiado peligrosa para pasar. En varias ocasiones escucha el aullido aterrador de un sabueso procedente de esta zona del páramo.
Una noche, Watson y Sir Henry siguen a Barrymore y descubren que él y su esposa están alimentando en secreto a Selden, que en realidad es el hermano de la Sra. Barrymore. Watson y Sir Henry intentan capturar a Selden, pero fracasan. Sin embargo, esa noche, Watson ve una figura misteriosa parada sola en las colinas.
A la mañana siguiente, los hombres prometen a Barrymore no denunciar a Selden y él, a su vez, les cuenta cómo su esposa encontró una carta que le enviaron a Sir Charles el día de su muerte. Al parecer, el hombre estaba afuera esa noche para encontrarse con una mujer con las iniciales LL Watson investiga para descubrir que esta mujer es Laura Lyons, que vive en la cercana Coombe Tracey. Él la visita para enterarse de que Sir Charles le iba a dar dinero para conseguir el divorcio, pero que ella no acudió a su cita esa noche porque alguien más le ofreció el dinero.
Watson luego intenta localizar al hombre misterioso en el páramo y descubre que en realidad es Sherlock Holmes, quien ha estado viviendo en secreto en el páramo para observar el misterio desde la distancia. Explica que su presencia abierta habría comprometido su investigación. Mientras estuvo allí, Holmes se enteró de que el Sr. Stapleton está casado con la Srta. Stapleton; no son hermano y hermana, sino que han asumido identidades falsas. Cree que Stapleton es responsable de la muerte de Sir Charles, pero aún no tiene las pruebas.
De repente, Watson y Holmes escuchan el mismo grito que Watson escuchó antes, y se apresuran a encontrar un cadáver en el páramo. Aunque inicialmente creen que es el cuerpo de Sir Henry, ya que la figura está vestida con la ropa del hombre, pronto descubren que en realidad es el cadáver de Selden. Claramente había estado huyendo de algo y se había caído de un acantilado en el proceso. Mientras debaten qué hacer con el cuerpo, llega Stapleton. Aunque sorprendido, rápidamente recupera la compostura e identifica fácilmente a Sherlock Holmes.
Holmes acompaña a Watson a Baskerville Hall y cena con Sir Henry. Durante la cena, se enteran de que Stapleton había invitado a sir Henry a cenar y, por lo tanto, esperaba que él, no Selden, estuviera en el páramo esa noche. Selden estaba vestido con la ropa de sir Henry porque Barrymore se la había dado al convicto.
Holmes se da cuenta de un retrato de Hugo Baskerville y en secreto le indica a Watson que el rostro tiene una sorprendente similitud con el de Stapleton. Por lo tanto, se da cuenta de que Stapleton debe ser un Baskerville, que espera matar a los miembros sobrevivientes de la familia para heredar la fortuna.
Sin embargo, Holmes no le dice la verdad a Sir Henry. En cambio, afirma que él y Watson regresarán a Londres, y le indica a Sir Henry que se una a Stapleton para cenar la noche siguiente. Aunque requiere que camine solo por el páramo, Sir Henry está de acuerdo.
Esa noche, Holmes, Watson y el policía londinense Lestrade, que se unió a Holmes en tren, vigilan la casa de Stapleton. Watson se acerca a hurtadillas para espiar a Stapleton cenando a solas con Sir Henry; La señorita Stapleton está ausente. Una niebla compromete la visibilidad, por lo que la fiesta tiene que retirarse un poco. Es desde esta posición ventajosa que pronto ven a Sir Henry pasar, y luego un perro salvaje, con llamas aparentemente saltando de su boca, vuela tras el hombre. Solo pueden matarlo con varios disparos, justo antes de que esté preparado para arrancarle la garganta a Sir Henry.
Holmes estudia el cadáver del sabueso para descubrir que su boca ha sido forrada con fósforo, creando así la imagen de llamas, y su pelaje cubierto con un brillo. Intentan perseguir a Stapleton, pero solo encuentran a la señorita Stapleton, que ha sido atada, amordazada y encerrada en la casa. Ella les dice que Stapleton la había restringido y probablemente huyó a Grimpen Mire, que es donde mantuvo al perro encerrado.
A la mañana siguiente, buscan en Grimpen Mire, pero solo encuentran la bota de Stapleton. Asumen que ha muerto. También encuentran evidencia de dónde guardaba al perro y de que Stapleton había estado alimentando a la bestia con otros animales.
Un mes después, Sir Henry y el Dr. Mortimer se embarcan en un viaje alrededor del mundo para que Sir Henry pueda recuperarse de su conmoción. Un día, Watson interroga a Holmes sobre el caso y el detective proporciona todas las piezas que faltan. El nombre real de Stapleton era Rodger Baskerville; es hijo del hermano menor de Sir Charles, que se había mudado mucho antes a Sudamérica. Después de la muerte de su padre, Stapleton huyó a Inglaterra, cambió su identidad y se propuso construir un medio para reclamar la fortuna de Baskerville. Su esposa finalmente había intentado detenerlo, por lo que la encerró.
Con los detalles proporcionados, Holmes invita a Watson a unirse a él para una cena y un espectáculo.
