La historia de Gargantua y Pantagruel se cuenta a lo largo de cinco libros.
Primer libro
En el marco del primer libro, se da a entender que el libro ha sido descubierto recientemente, recientemente como a mediados del siglo XVI, y que se ha contratado a un erudito para traducir el manuscrito encontrado. Dentro de este primer libro, el narrador presenta al personaje principal, Gargantúa, que es literalmente un gigante. Los lectores descubren que Gargantúa nació a través del oído de su madre, y que durante su infancia fue un niño inteligente, aunque tosco. Su padre envía a su hijo para que se eduque, pero el primer combate de Gargantúa con la educación resulta infructuoso, ya que su padre contrató tutores mal equipados. Afortunadamente, su padre encuentra un mejor tutor, Ponocrates, y es Ponocrates quien convierte a Gargantúa de un joven idiota poco inteligente y maleducado en un hombre brillante, disciplinado y gentil. Poco después de su transformación, las tierras de Gargantúa son invadidas por los ejércitos de Picrochole. Gargantúa, acompañado por su tutor, Ponocrates, y su grupo de amigos, incluidos Eudemon y Gymnast, partieron para ir a la guerra. El tamaño gigante de Gargantúa, así como el tamaño masivo de su caballo, se suman a la comedia de la sátira, pero su tamaño también ayuda en su capacidad para conquistar a sus enemigos. Después de ganar su primera batalla, Gargantúa y sus compañeros escuchan sobre otro hombre, Fray John, que defendió su abadía de las fuerzas de Picrochole con nada más que una gran cruz de madera convertida en un arma contundente. Gargantúa y sus compañeros se encuentran con Fray John y le dan la bienvenida a sus filas. Luego, todos continúan luchando contra los ejércitos de Picrochole y obtienen su victoria sobre él y sus fuerzas.
Segundo libro
El segundo libro cuenta la historia del hijo de Gargantúa, Pantagruel, quien, como su padre, también es un gigante real. En una forma similar a la del primer libro, el segundo libro muestra al lector cómo nació Pantagruel joven, cómo su madre murió al dar a luz y cómo Pantagruel fue criado por su padre. Dado que Gargantúa trabajó duro para ser un hombre bien educado, se aseguró de que su hijo también persiguiera el conocimiento, por lo que contrató a Epistemon para que fuera el tutor de su hijo. Con la ayuda de Epistemon, Pantagruel viajó por toda Europa, acudiendo a diferentes colegios y bibliotecas para avanzar en sus estudios. En el camino, Pantagruel se encuentra con Panurge, un joven supuestamente de noble cuna y que había sido capturado y torturado recientemente por los turcos. Pantagruel y sus compañeros encuentran a Panurge poco después de que él haya escapado de sus captores turcos, por lo que Pantagruel y sus compañeros toman a Panurge bajo su cuidado y le dan la bienvenida a su séquito. Panurge sigue siendo uno de los compañeros más cercanos de Pantagruel a lo largo de toda la serie. Aunque Pantagruel cree que Panurge es un hombre noble, siempre que Pantagruel no está cerca, el narrador muestra a Panurge como un artista mentiroso, infiel, mujeriego y estafador. Panurge tiene innumerables planes que le hacen ganar dinero, sin embargo, gasta su dinero más rápido de lo que puede hacerlo, por lo que siempre está arruinado. Hace varias bromas viciosas a la gente del pueblo, pero se asegura de hacerlo en secreto. Aparte del narrador, que dice ser un sirviente de Pantagruel, nadie parece acusar o responsabilizar a Panurge de sus atroces acciones. Mientras tanto, la tierra natal de Pantagruel es invadida por los Dipsodes, y su padre, Gargantúa, está fuera del país y no puede actuar. Por tanto, Pantagruel y todo su séquito van a defender las tierras de Pantagruel. Incluso Fray John y algunos de los amigos de Gargantúa del primer libro se unen a Pantagruel en la refriega. Aunque sus fuerzas son mucho más pequeñas que las de los Dipsodes, Pantagruel y sus compañeros utilizan astutas trampas y el elemento sorpresa para ganar sus batallas. Al igual que su padre, Pantagruel también usa su enorme tamaño como gigante para ayudarlo a ganar el día. La batalla final incluye a Pantagruel luchando contra otro gigante, Loupgarou, que usa una maza encantada. Su lucha es épica, pero finalmente Pantagruel gana a Loupgarou, y luego Pantagruel usa el cuerpo de Loupgarou para aporrear a los gigantes menores del ejército de Loupgarou. Pantagruel y sus ejércitos ganan a los Dipsodes, y Pantagruel entrega al Rey de los Dipsodes a Panurge como prisionero. Pantagruel luego traslada a los refugiados de su tierra a la tierra de los Dipsodes, que reclama para su propio país.
Tercer libro
Usando un tono y una estructura muy diferente a los dos primeros libros, el tercer libro es más un debate filosófico que cualquier otra cosa. La conversación principal ocurre entre Pantagruel y Panurge. Después de la guerra con los Dipsodes, Pantagruel ha hecho de Panurge Lord sobre esas tierras, por lo que Panurge tiene mucho más acceso al dinero que nunca antes. Sin embargo, gasta su riqueza recién adquirida demasiado rápido e incluso toma prestado contra su riqueza futura. Pantagruel no está de acuerdo con el acto de pedir prestado, e incluso le dice a Panurge que debería considerar cambiar sus costumbres. Panurge defiende el acto de pedir prestado y explica que la única forma en que sabe que es amado en esta vida es por lo bien que lo siguen sus deudores. Sin embargo, en algún momento, Panurge se encuentra completamente libre de deudas y, como resultado, decide que quiere casarse. Esto conduce a la discusión principal del libro, que es si el matrimonio conduce a los cuernos. Panurge siente una necesidad desesperada de casarse, pero no puede soportar la idea de que le pongan los cuernos. Busca el consejo de todos sus amigos, así como de una bruja, un maestro de la adivinación, un moribundo, un sordo, un tonto, un erudito religioso, un médico, un filósofo y un abogado. Sin embargo, muchas de las respuestas que recibe no son claras y requieren traducción. Siempre que Pantagruel traduce las respuestas, llega a la misma respuesta una y otra vez, que es que a Panurge lo pondrán los cuernos, lo golpearán y lo robarán. Panurge no está de acuerdo con Pantagruel cada vez y afirma que puede traducir las respuestas para que signifiquen exactamente lo contrario. Así, los dos amigos pasan todo el libro discutiendo sobre el significado de las respuestas que reciben de las otras partes. Finalmente, deciden que deben encontrar la manera de tener una respuesta definitiva, por lo que acuerdan emprender un viaje hacia el mítico Oráculo de la Botella Santa. Pantagruel obtiene el permiso de su padre, Gargantua, para emprender esta misión. Gargantúa incluso le dice a su hijo que traiga a Fray John y cualquier otro compañero o suministros que necesiten para la aventura. Así, el final del tercer libro deja a todos los personajes preparándose para su odisea hacia tierras extrañas y lejanas.
Cuarto y quinto libro
El cuarto y el quinto libros casi podrían leerse como un solo libro, ya que ambos catalogan las aventuras que enfrentan Pantagruel, Panurge y sus compañeros en el viaje al oráculo. Casi todos los capítulos de estos libros describen una isla o grupo de personas diferente con el que se encuentran Pantagruel y sus compañeros. Prácticamente todos los grupos son alegóricos. Los Furred Law Cats, por ejemplo, representan el sistema legal corrupto, y la gente de Papimen representa a los católicos fanáticos. A lo largo del viaje, el barco casi se hunde durante varias tormentas. Durante las tormentas, el desarrollo del personaje de Panurge da un giro radical. Aunque en el segundo libro Panurge era una mente maestra ingeniosa y maníaca, en los libros cuarto y quinto, las tormentas y los problemas en el mar convierten a Panurge en un cobarde llorón, temeroso de su propia sombra. Fray John reprende a Panurge por su cobardía en casi todo momento. El sabio y omnisciente Pantagruel, en cambio, se niega a ver o incluso reconocer la cobardía de su compañero. Es solo al final del cuarto libro, después de que Panurge se ensució y confundió al gato del barco con un demonio, que Pantagruel finalmente reconoce cómo Panurge tiene problemas sin resolver. Pantagruel no regaña a Panurge, pero su tolerancia por el comportamiento de su amigo ciertamente se ha visto afectada.
Después de conocer a todo tipo de personas y resistir tormenta tras tormenta, todos finalmente llegan a Lantern Land, que es donde se supone que se encuentra el oráculo. Una vez en tierra, piden permiso a la Reina de la Tierra de los Faroles para visitar el oráculo. Ella les concede permiso y les proporciona una guía. El guía los lleva al sitio del oráculo y los conduce a todos bajo tierra, por una escalera de caracol y hasta las puertas del templo del oráculo. El guía los deja en las puertas, pero ella le indica a Pantagruel y sus compañeros que avancen a través de las puertas y se reúnan con la sacerdotisa del oráculo, Bacbuc. Después de llegar al interior del templo, Bacbuc y sus doncellas dan la bienvenida a Pantagruel y sus compañeros. Bacbuc también les deja beber de la fuente mágica antes de que ella prepare a Panurge para escuchar la respuesta que busca a través de la Diosa-Botella. Bacbuc viste a Panurge con ropa extraña, lo hace saltar y bailar alrededor del templo, y luego finalmente lo lleva a la fuente de la Diosa-Botella donde escucha la respuesta «Trinc». Al principio, la respuesta no tiene sentido para Panurge, pero Bacbuc explica que debe consultar el libro para conocer el significado de la palabra. Ella le explica que debe beberse el libro y que el libro es una especie de poción mágica. Al beber el libro, Panurge adquiere un conocimiento especial que temporalmente lo deja solo capaz de hablar en versos rimados. En sus rimas, revela que se casará, que mantendrá feliz a su esposa y que será feliz todos sus días. También reprende a Fray John y afirma que Fray John nunca será feliz, porque como miembro del clero no puede casarse y, por lo tanto, no puede alcanzar el Paraíso en la otra vida. Aunque Pantagruel y Fray John no leen / beben el libro ellos mismos, ellos también se vuelven temporalmente incapaces de hablar en otra cosa que no sean versos rimados. Mientras riman, Pantagruel le dice a Fray John que deje que Panurge diga lo que quiera, lo que implica que el nuevo conocimiento de Panurge no es más que las palabras de un tonto. No obstante, Panurge cree que sus propias palabras son ciertas y, como tal, elogia el poder del oráculo. El quinto libro termina con la sacerdotisa Bacbuc explicando que así como el templo está escondido en las profundidades del subsuelo, también se puede encontrar la verdad bajo la superficie.
