Mientras agonizo se cuenta en secciones individuales, por lo que la narración de la historia cambia de un personaje a otro. Si bien la mayoría de las secciones son narradas por miembros de la familia Bundren, las pocas que cuentan los vecinos y otros observadores ofrecen una visión de la familia desde una perspectiva externa. Cada narrador, familiares y extraños, es creíble, pero al mismo tiempo poco confiable, lo que obliga a los lectores a decidir por sí mismos qué es la realidad y qué no.
Cuando comienza la novela, Addie Bundren se está muriendo en su habitación mientras su hijo Cash construye su ataúd. El ineficaz esposo de Addie, Anse, está organizando el entierro de Addie en Jefferson, un pueblo a cuarenta millas de distancia, porque Addie pidió este último deseo. Sin embargo, la razón que motiva a Anse para ir a Jefferson es prepararse para los dientes nuevos y, si es posible, encontrar una nueva esposa. Otros dos niños, Darl y Jewel, luchan tanto con la muerte de su madre como con su propia salud mental. Darl es perspicaz y perspicaz, pero insulta a los demás sin piedad, mientras que Jewel sabe expresar amor y afecto solo a través de la violencia, porque su madre buscó la violencia cuando lo concibió durante una aventura con un predicador.
La hija Dewey Dell, una joven sencilla que no puede formar pensamientos profundos y lógicamente secuenciados, está embarazada y tiene prisa por ir a Jefferson para abortar. El hijo menor de la familia Bundren, Vardaman, es mucho más joven que sus hermanos o tiene retraso mental; a lo largo de la novela, confunde a su madre con el pez que pesca el día que ella muere.
Para cumplir los deseos de Addie, la familia recorre la distancia hasta Jefferson durante un período cálido y húmedo en Mississippi y, a lo largo del viaje, el cuerpo de Addie comienza a descomponerse mientras los buitres giran siniestramente sobre su cabeza. Cuando descubren que un puente ha sido destruido, la familia debe encontrar la manera de llevar el ataúd de Addie al otro lado del río, y las escenas que siguen son trágicas y cómicas.
Cuando estos eventos se vuelven demasiado espantosos para Darl y comprende que su madre necesita ser enterrada adecuadamente, intenta quemar el cuerpo y el ataúd de su madre en un granero, un acto por el cual es declarado mentalmente loco. Su padre, Anse, permite que Darl sea enviado a un asilo porque no quiere reembolsar a la familia por su granero, que fue destruido por el fuego. Jewel, mientras tanto, salva el cuerpo de su madre del fuego, al igual que él salvó su ataúd del río crecido, cumpliendo sí la profecía de su madre de que Jewel la salvaría.
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