Matadero Cinco es la historia de Billy Pilgrim, un hombre decididamente no heroico que se ha «despegado en el tiempo». Viaja de un lado a otro en el tiempo, visitando su nacimiento, muerte, todos los momentos intermedios repetidamente y fuera de orden. La novela está enmarcada por los capítulos uno y diez, en los que el propio Vonnegut habla sobre las dificultades de escribir la novela y los efectos de Dresde en su propia vida. En el medio, la vida de Billy Pilgrim nos es entregada desordenada y en pequeños fragmentos. En aras de la claridad, este breve resumen pondrá la vida de Billy en orden cronológico, aunque en la novela cada capítulo abarca eventos a lo largo de muchos años.
Billy nace en 1922 en Ilium, Nueva York. Se convierte en un joven débil e incómodo, que estudia brevemente en la Escuela de Optometría de Ilium antes de ser reclutado. Después de un entrenamiento mínimo, lo envió a Europa justo en medio de la Batalla de las Ardenas. Lo capturan detrás de las líneas alemanas; antes de su captura es la primera vez que se despega a tiempo.
Billy y los otros prisioneros de guerra estadounidenses son enviados temporalmente a un campamento lleno de rusos moribundos y algunos oficiales británicos mimados. Luego, los estadounidenses se trasladan a Dresde, una hermosa ciudad alemana que no tiene industrias importantes ni presencia militar significativa. Nadie espera que bombardeen Dresde. Pero en el lapso de una noche de febrero de 1945, Dresde es bombardeada hasta que no queda casi nada. 130.000 personas mueren. Billy y los otros prisioneros de guerra esperan el bombardeo en una bodega de carne. Al día siguiente al mediodía, salen y encuentran un paisaje que se parece a la superficie de la luna. Sin comida ni agua, los prisioneros de guerra y cuatro guardias se dirigen a los suburbios. Los prisioneros estadounidenses permanecen en un establo de posaderos por un tiempo, pero pronto las autoridades arrestan a los prisioneros de guerra para excavar la ciudad en busca de cadáveres. Cuando ese trabajo termina, Billy y los otros hombres regresan al establo para esperar el resto de la guerra. En mayo, los rusos toman el área y Billy es repatriado.
Vuelve a Ilium para terminar la escuela de optometría. Después de comprometerse con la hija del dueño de la escuela, Billy sufre un colapso mental y está internado en un hospital para veteranos. Allí, un paciente le presenta la ciencia ficción de Kilgore Trout. Después de su liberación, se casa con Valencia como estaba planeado. Su padre es rico y, con un poco de ayuda de él, Billy se hace rico. Billy y Valencia tienen dos hijos.
En la noche de la boda de su hija, Billy (como él afirma) es secuestrado por extraterrestres del planeta Tralfamadore. Los tralfamadorianos existen en la cuarta dimensión y, en consecuencia, tienen una visión del tiempo completamente diferente. Para ellos, todos los momentos ocurren simultáneamente y siempre. Lo llevan a su mundo y lo ponen en un zoológico, donde se empareja con una actriz llamada Montana Wildhack. Usando una distorsión del tiempo, lo devuelven a la tierra casi inmediatamente después del momento en que se fue, para que nadie se dé cuenta de que ha estado desaparecido durante meses. No dice nada sobre los hechos hasta que sufre heridas en la cabeza en un accidente aéreo. Su esposa muere casi inmediatamente después. Después de irse a casa, se va a Nueva York y participa en un programa de radio para hablar sobre sus experiencias de abducción extraterrestre y el concepto Tralfamadoriano del tiempo. Su hija Barbara, de solo veintiún años, repentinamente sin madre y con un padre que parece tener un desequilibrio mental, se ocupa de Billy pero siente mucho resentimiento y frustración.
Billy dice saber cómo morirá. En 1976, después de que Estados Unidos se divide en naciones pequeñas y Chicago es bombardeada con hidrógeno «por chinos enojados», Billy es asesinado por una pistola láser de alta potencia.
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